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“做科學研究，不僅要認識世界，更要改造世界。”
曹洋在自己的個人實驗室網站上，將物理學家理查德·費曼的名言放在了顯眼的位置，讓每一位網站訪客都無法忽略。“What I cannot create, I do not understand.”這是他以自己的方式提醒自己和所有科研人員，莫忘初心。
20 年前，曹洋坐在中科院擠滿人的大禮堂里，上一門叫做《生物信息學》的課，臺上講課的是“中國生物信息學研究開拓者”--陳潤生院士。在陳潤生院士的啟蒙下，曹洋進入了這個當年甚至還不是一個明確二級學科的新興領域。
如今作為四川大學生命科學學院副教授的曹洋，已經在生物信息學領域深耕數年，具體研究方向包括藥物分子設計算法與應用、蛋白設計和三維結構預測及序列分析與功能預測。
在曹洋看來，科研工作不能僅停留在認識層面，只有研究成果轉化為實際應用，真正做到改造世界，這是他做科研的初衷。在未來，他希望在 AI 技術的助力下，藥物設計領域能達到“畫好圖紙”就能“蓋好房子”的水平，讓前期準備工作完美落實到實驗階段，提高藥物研發的成功率。
近期，2024 年度「第二屆生物信息與轉化醫學大會」落下帷幕。本屆大會以 “人工智能時代的轉化醫學”為主題，由北京攜云啟源科技有限公司承辦。來自四川大學生命科學學院的曹洋副教授受邀參會。
借此契機，曹洋副教授與雷峰網進行了深入對話。以下為對話全文（經編輯）：
雷峰網：從學科背景來看，您在本科階段學的是應用物理相關專業，為何碩博時期轉向生物信息學？
曹洋：本科時期我對物理比較感興趣，所以選擇了應用物理大方向下的電子科學技術專業。到了研究生階段，我有幸進入中科院的生物物理研究所學習。
在 2004 年中科院入學的時候，新生要在各個實驗室輪轉，然后雙向選擇確定導師和研究方向。我當時有考慮過選擇結構生物學，用 X 射線衍射方法解析蛋白的三維結構；也考慮過神經生物學，看人的認知是怎么建立起來的。
最后下定決心學生物信息學，是在研究生一年級上了陳潤生院士和凌倫獎老師主講的《生物信息學》之后。課堂上講了很多讓我耳目一新的內容，比如怎么把生物學問題變成數學問題，非常引人入勝。我還記得當時上課的場景，研究生院的禮堂萬人空巷，水泄不通，很多同學沒有位置，只能坐在走道上聽。陳老師的講課內容對我來說是一個很好的啟蒙，受益匪淺。
那時從事生物信息學研究的蔣太交教授剛好從國外回來組建實驗室，我被他有關蛋白結構預測、設計的研究吸引了，因此成為他的第一批學生。
那時候生物信息學還不是學科體系下的二級學科。我入學的專業是生物物理專業，到我畢業的時候，畢業學位證上變成了生物信息學。
雷峰網：您在本科學習的物理學知識，對您之后的研究工作有沒有影響？
曹洋：影響還是挺大的。因為生物信息學是交叉學科，對數理的要求比較高。特別在早期，很多算法和軟件還不成型的時候，需要自己去做開發，理解背后的原理。而我做的生物信息方向和分子模擬非常相關，比如蛋白三維結構預測，需要在結構的基礎上分析生物學功能，其中會涉及到計算能量、相互作用、自由能等，如果前期沒有數理知識作為基礎，后面很多問題理解起來肯定會比較困難。
我也注意到，在生物信息學領域，物理學、計算機背背景的科研者比較偏向方法學研究；而生物學背景的則偏向生物學問題研究。所以不同的學科背景對后續科研方向有潛移默化的影響，但學科背景不是絕對因素，只是有這樣的趨勢。
雷峰網：在您看來，進入生物信息學這種跨學科領域，需要具備什么樣的能力？
曹洋：我認為，要有很好的邏輯思維能力和很強的學習能力，能夠迅速掌握相關的學科知識，并懂得如何在研究中運用上。
你會發現，在這個交叉學科里，需要綜合應用很多專業的知識來解決具體問題，不可能只學生物、化學等某一學科的知識就足夠，而沒有誰是能夠在大學本科就把各個專業知識都學完。所以從事前沿工作，一定要有開放的心態，有很好的自學能力，才可以跟上整個領域的發展，有進一步的創新突破。這是我這些年感受非常深的一點。
雷峰網：在中科院生物物理研究所學習期間，您的主要研究方向是什么？
曹洋：我當時主要做蛋白質三維結構預測的算法和應用。2010 年，我所在的蔣太交教授實驗室所研發的蛋白質結構預測方法，進入了國際蛋白三維結構預測比賽 CASP 的前二十名，是當時國內參賽隊里成績最好的。此外，我還研究了一些生物學問題，包括流感進化突變帶來的影響，比如在結構建模分子模擬的基礎上，研究流感病毒和細胞受體之間的相互作用。
雷峰網：您在結束學業之后沒有進入企業，而是選擇高校繼續科研工作是出于什么想法？
曹洋：我個人偏向在學術方面進行一些比較自由的探索。在高校的話，可以根據興趣去選擇研究課題，但在企業可能沒有辦法實現。當時剛好有一個機會，就入職四川大學了。
雷峰網：請介紹一下您現在正在進行的研究工作？
曹洋：我們課題組主要研究是圍繞計算機輔助藥物設計展開的。這幾年，我們團隊將重心放在了做生物醫藥相關的算法和軟件的開發，同時進行一些針對具體靶標的藥物設計與篩選。在計算機設計方法不斷落地，促進藥物研發的歷史進程中，我們希望貢獻一份力量。
雷峰網：您如何看待目前的藥物設計開發領域的發展？在開發靶向藥物的計算方法方面，您有哪些研究成果可以分享？
曹洋：此前，在蛋白三維結構預測領域有一個很大的突破——AlphaFold。在藥物設計開發領域，我們也期待能有這樣的突破。盡管現在出現了一些新的算法和技術，但還是跟生物醫藥研究的實際需求有很大距離。我們團隊開發了一系列的分子模擬計算法方法，比較有代表性的是分子對接 CB-Dock 系列。
雷峰網：請詳細介紹一下上述全自動化分子對接算法 CB-Dock 的優勢？
曹洋：這個算法平臺的核心優勢在于其高效和準確，用戶使用門檻低。
首先，它能準確識別靶標的分子結合口袋。這里采用了前期開發的算法 CurPocket，它基于分子的表面曲率，可以在給定蛋白質三維結構的情況下提取到其分子可能結合的口袋。這個口袋識別算法和下游計算能夠很好地匹配，使整個過程實現全自動化。
其次，它的分子對接可以學習已知的分子互作信息。我們開發了算法 FitDock，內置在 CB-Dock 里，在預測新分子與已知靶標的結合模式方面有很大優勢。
再有，我們在 CB-Dock 的軟件開發和維護方面很用心，使得操作軟件和分析結果都比較容易。它面向的是廣大生物醫學研究同行，能一定程度上減輕他們的學習負擔，更聚焦在研究具體問題上。
雷峰網：這套算法平臺現在使用率如何？
曹洋：我們這套計算服務器已經發布五年，國內外同行提交了超過 30 萬次計算任務，現在每天的使用量都有超過千次，相關論文的引用數量也上千。我發現在一些社交平臺都有這款軟件使用的視頻，是國內外同行的使用體驗和推薦。對此我覺得由衷高興，感到我們的努力對社會是有用的。
這套軟件用戶來自世界各地，我常收到用戶的郵件，咨詢相關的問題，也有為我們在改進軟件方面出謀劃策。比如前段時間我們服務器的安全證書到期了，沒有及時去更新，就有好多用戶給我們發郵件說遇到問題了，問我們能不能趕緊解決。也有一些企業聯系我們，申請使用軟件的授權。
雷峰網：接下來對于這套算法軟件的迭代更新有什么方向嗎？
曹洋：前段時間，有一個斯坦福的用戶給我們反饋，他建議可以在計算的過程中研究怎么樣合并不同對接算法的結果，還提到了批量的受體提交模式。因為現在這個軟件是一個受體對應一個配體，只能單個提交。這位用戶希望可以添加批量化提交的方式，這樣他們可以利用其做小規模的橫向對比研究。我覺得這是一個比較好的建議，還是得想方設法滿足相關研究的實際需求。
雷峰網：我注意到您的團隊還建立了 AbRSA，AbAlign 等抗體分析算法，請介紹一下該算法的開發過程？
曹洋：我們也關注抗體相關的研究，這是生物藥里的主要類型。前些年，我們在做抗體人源化設計的過程中，遇到一個難題，就是業界的各種分析軟件都沒辦法對手頭上的抗體樣本進行識別。這激發了想要我自己開發相關算法的念頭，我們花了一年多的時間，開發了一款抗體可變區編號算法 AbRSA ，解決了我前面遇到的困難。
這款算法對各類抗體或者 BCR 序列有很強的適應性，能準確地界定 CDR 區域、FR 區。在此基礎上，我們又進一步提出了抗體專用的多序列比對算法，可以對超大規模的抗體/ BCR 數據測序進行處理，進而幫助抗體的篩選和設計，同時也可以作為個體免疫狀態的分析。這些算法的源頭，都是我們在解決實際問題中想到的。
雷峰網：這個抗體分析算法的實際應用效果如何？
曹洋：軟件在發布后吸引了非常多用戶，包括國外很多知名的高校，還有像美國 FDA 食品藥品監督局這樣的用戶，以及國內的一些專利公司和做創新藥物開發的公司。現在在這個領域，國際上能獲得的類似計算工具大概就三款，我們是其中之一。
雷峰網(公眾號：雷峰網)：您覺得這款軟件在同類型中的核心競爭力是什么？
曹洋：從算法角度上講，它的健壯性更好，能超快速度處理大規模數據。因為抗體從基因重排到體細胞超突變，其中的多樣性非常大。若想在不同序列模式上進行準確界定，就需要從算法上做比較細致的優化。
雷峰網：除了算法方面的研究成果，請分享一下您此前設計人工蛋白的科研過程？
曹洋：在十年前，要想設計全人工蛋白，大家都覺得這是困難的事情。即便前有華盛頓大學的 David Baker 教授的成功經驗，但對于普通實驗室團隊或者沒有深入了解這類研究的人看來，完成全人工蛋白的設計還存在很大的困難。而且這類實驗的成功率很低，經驗不足就容易失敗。
我進入人工蛋白設計領域是 2016 年到 2017 年期間，當時我正在美國密歇根大學張陽教授的實驗室做訪問學者，在那時候參與了 EvoDesign 的開發與實踐。我當時做了幾個靶標，包括 EGFR 這些靶標的結合蛋白設計，比較成功地設計出了高親和力的人工蛋白。
在設計出人工蛋白之前，我個人對這個領域還有很多懷疑。做完之后我發現，人工蛋白完全可以走向應用，相信在不遠的未來，它會在生物醫藥研發中大放光彩。
雷峰網：您覺得人工蛋白設計技術現在發展到什么階段了？
曹洋：我感觸特別深的是在 2020 年以后，AI 技術被大量引入蛋白設計領域，可以觀察到整個領域都蓬勃發展起來，其中不乏一些極富創意的設計新思路。
不僅僅是像 David Baker 團隊這樣的先驅，還有很多實驗室都取得了長足的進步，比如說科大劉海燕教授的從頭設計氨基酸序列算法 ABACUS、SCUBA，計算所卜東波教授的蛋白質序列設計算法 ProDESIGN，北航葉盛教授基于電子密度的設計算法 CUTEDGE 等，都像雨后春筍一樣被提出來，并且還有很多成功應用的案例。
同時，我們也看到了很多企業在往這方向發展，他們對人工蛋白設計技術表現了很大的興趣。人工蛋白設計正處在其廣泛應用的前夜。
雷峰網：在您看來，當前藥物設計算法領域處在什么階段？面臨的主要挑戰是什么？
曹洋：藥物設計算法已經取得了長足的進步，但是距離生物醫學的實踐需求還有較大的距離。我所期待的藥物設計技術，就像蓋房子一樣，只要滿足力學規則，就能使用軟件設計出符合想象的結構。但是實際上，現在藥物設計領域的技術還遠遠達不到上述理想狀態。往往很多時候是在設計階段想盡各種辦法達到指標，滿足要求，但最終實驗成功的概率只有千分之一，甚至萬分之一。雖然這個領域已經出現了很多分子設計的成功案例，有一些已經完成臨床甚至上市，但還沒有達到成熟的階段。在我看來，現在藥物設計領域面臨的最大挑戰在于，我們對于分子層面的規律認識不到位，計算能力不夠，這樣帶來的結果就是不夠準確。
雷峰網：對于現在想要進入藥物設計領域的年輕科研工作者，您有什么建議？
曹洋：我的建議是，要保持一顆努力學習的心。整個領域進步很快，需要的知識專長非常多，幾年前的知識可能現在已經落后了，所以要隨時保持學習，爭取走在前沿，有所突破。同時還希望密切結合應用實踐，推動整個領域的發展進步。
總而言之，時刻保持學習，瞄準這個領域的重大問題去做開發、做研究。
雷峰網：您怎么看待未來 AI 制藥的前景？
曹洋：引入這種人工智能系統來輔助藥物設計，是近年來最大的一個突破。雖然早期的工作也用了一些機器學習的方法，但不像現在這么大規模、廣泛的使用。而且新的 AI 技術建立在更多的數據基礎上，擁有更好的模型。相比之前的方法，有質的飛躍。
但即便現在 AI 制藥的概念和相關研究工作這么火，還是有很多沒有落地，并沒有在實際藥物研發中產生突出的作用。我們很希望接下來，不論是實驗算法也好，還是理論的研究也好，都能夠轉化為實際上市藥物，真正地推動整個領域從理論到實踐上的突破。
雷峰網：我注意到您的個人實驗室網站首頁有一句很顯眼的名言，是費曼的名言 “What I cannot create, I do not understand.” 請問您對這句話的理解？
曹洋：很多研究是試圖去解釋它背后的道理，但是解釋并不代表真正理解。排除所有可能性之后，如果能夠創造出預設的結果，才能夠稱之為真正理解。
這也是為什么我們看到很多研究，在解釋邏輯方面頭頭是道，似乎很讓人信服，但一旦應用到生物醫學場景，就會遇到很多問題。就以藥物設計的工作來說，我們要去創造實際的分子，不能僅停留在解釋現象。作為科研工作者，我們不僅要認識世界，更要改造世界，只有這樣，我們對世界的認識和理解才能更加深刻。
雷峰網：請介紹一下您第二屆生信大會上的演講內容？
曹洋：我主要介紹了實驗室近期有關抗體/ BCR 的數據分析、建模方面的工作進展。一方面是有關 BCR 或者抗體序列的多序列比對的新算法，在效率和準確性上達到了業內領先。另一方面是在這個基礎上的抗體三維結構預測，成藥性分析，就內部測試的結果，相比已知的抗體可變區預測方法，我們的準確性是最好的。我希望通過這次報告，跟國內同行分享相關的成果，也希望收到同行的建議和意見，把研究工作做得更好。
雷峰網：您在第二屆生信大會上有什么收獲嗎？
曹洋：收獲挺大的。我注意到現在生物信息領域的研究和醫學實踐已經深度聯系起來了。有幾個印象深刻的報告，比如有通過 BCR 的研究去分析人的健康狀態，進行免疫力解碼；蛋白設計新方法在蛋白活性和實驗成功率方面取得突破；還有基于 AI 算法在毒性毒理代謝、重定位等研究的創新。我回去后還要好好消化學習。
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