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| 本文作者： 張利 | 2017-02-28 19:24 |
今天是世界罕見病日。
在我們當中，有這樣一群特殊的人——魚兒。他們共同的特征是皮膚干燥，伴有魚鱗狀脫屑。你可能會看到他們頭上大量的頭皮屑，誤認為他們好久沒洗頭了——魚鱗病即是一種罕見病。
罕見病，又稱孤兒病，顧名思義，指患病率很低很少見的疾病。罕見病究竟少見到什么程度？各國、各機構定義不同。世界衛生組織(WHO)將罕見病定義為患病人數占總人口的0.65‰~1‰之間的疾病或病變。目前，中國尚無明確的罕見病官方定義。
雖然從人群規模上看，罕見病概率極少，但對于患者個體來說，卻可能是性命攸關。而據雷鋒網了解，罕見病的治療領域目前存在一下難題：
認知不足
診斷困難
無藥可用
根據OMIM（在線人類孟德爾遺傳數據庫）網站信息，目前世界上已知的約7000種罕見病中，80%是遺傳性疾病。所以，什么技術最能搞清楚遺傳性疾病？顯然是基因檢測技術。
如今基因測序行業的發展呈現超摩爾定律的態勢，市場上刮起一股精準醫療的旋風。那么，在罕見病研究、診斷與治療領域，基因行業的發展給其帶來哪些改變、哪些突破呢？
資深人類遺傳學、醫學遺傳學及生物信息分析專家郭一然教授的《罕見單基因病的NGS數據分析與變異解讀》一文中提到，他探索罕見病基因突變類型的過程通常是這樣的：
罕見病家系——通過全外顯子組測序（WES）——對照某個基因-疾病數據庫。
如果已知致病基因內未發現突變，會根據一系列規則與條件進行估計，通常情況下找出一個候選遺傳變異列表，即致病突變有可能存在于這個列表中。接下來要做的就是確定這個列表中的每個變異是否具有致病性、是否可以導致該疾病。接下來就是漫長的探索。
但接下來如何確定這個列表中的每個變異是否具有致病性、是否可以導致該疾病，就成為很棘手的問題，有待持續探索。
總體來說，隨著檢測技術的快速迭代，每個月都有新的致病基因被鑒定出來，OMIM更是每天都有更新。
雷鋒網了解到，在全世界范圍內，目前基于全外顯子組測序的罕見單基因病遺傳診斷率總體上不超過40%，即一半多的病例仍屬于“懸案”。貝勒醫學院在2014年臨床與研究中也說道，3000多接受臨床全外顯子組檢測的患者當中，只有大約25%的患者可以有明確的基因診斷。
據美國NCOD報道，15%的罕見病患者要花費平均5年時間才能得到正確診斷。據文獻報道稱，罕見病患者大多通過互聯網自我初步診斷，而后再做生理檢查得以證實，有學者形象稱之為“Doctor Google”
目前，對抗罕見病行之有效的手段主要是提早發現與預防。
目前，高通量測序（NGS）、大規模平行測序，無創產前檢測（NIPT）等基因檢測方法已經成為罕見病篩查與診斷的重要手段。
NIPT，無創產前基因檢測，可對出生時最常見的三體、以及性別、性染色體非整倍體和染色體缺失進行檢測
PGS/PGD，胚胎植入前遺傳學篩查，在胚胎植入著床之前，對早期胚胎進行染色體數目和結構異常的檢測，通過一次性檢測胚胎23對染色體的結構和數目，分析胚胎是否有遺傳物質異常。
華大基因、貝瑞和康、嘉寶仁和、百邁客等機構都在從事婚前和孕前為患者或家屬提供咨詢、制定方案、評估風險，監控遺傳風險等。
而對于罕見遺傳病的診斷服務，基因檢測、基因檢測結果解讀和遺傳咨詢是缺一不可的3個重要步驟。
據了解，國家批準的檢測機構有18家，其中有企業成立的檢驗所，但絕大部分還是公立醫院。
提供二代測序服務的臨床分子實驗室通常提供4類不同的基因包：
Panel 1適用于臨床癥狀、體征、生化異常指標非常明確的個體。
Panel 2適用于臨床癥狀明確，相關致病基因多種的個體。
Panel 3適用于臨床癥狀相近，相關致病基因更多，需要鑒別診斷的個體。
Panel 4適用于臨床癥狀多樣化且不典型，但懷疑遺傳因素致病的個體。
目前中國的遺傳基因實驗室檢測設備及其實驗室技術操作基本成熟普及。然而，能恰當選用既能最低限度減輕病人經濟負擔又能符合疾病基因診斷要求基因panel 的機構鳳毛麟角。
南方醫科大學、南卡羅來納大學兼職/客座教授，廣州嘉檢醫學檢測有限公司醫學總監陸國輝在一篇文章中這樣提到。
OMIM報道已知的單基因疾病已經超過7000 種，罕見病通常由基因變異致病，對于這些人類遺傳病，因為研究困難和樣本不足，造成現在臨床檢測所面臨的挑戰：基因測序容易，可靠數據分析解讀最難，這也是基因檢測商業化的最后難題。
臨床意義是建立在對基因測序結果的準確解讀和分析上，否則，個體基因測序報告沒有指導意義和臨床價值。基因檢測是否可以正確解讀也成為了衡量臨床開展二代測序價值的標準之一。
目前，各臨床基因檢測機構所使用的基因數據庫通常是網上公開可查的全球基因數據庫，或者淺層而缺乏豐富臨床資料的基因數據庫，國內有關神經肌肉遺傳病等罕見遺傳性疾病的基因數據資料更是欠缺。包括美國在內的全球公開數據主要來源于美洲、歐洲，以及部分非洲等非亞洲人群（如美國的NCBI、歐洲的EBI），目前尚不存在可以直接進行臨床應用的公開臨床基因數據庫，原因包括：
數據來源于多方，含有測序錯誤和注釋錯誤，包括技術平臺和算法的不可靠性。
數據產生于以基礎科研為主的積累，缺乏經過專科訓練的臨床分子診斷醫師的參與，臨床的嚴謹性和準確性不足，導致與變異致病性相混淆造成臨床變異意義的不準確性。
對于測序報告解讀的現狀，陸國輝教授這樣寫道。
武漢未來組生物科技的CEO汪德鵬也說道，
我國的基因注釋數據庫目前采用的大部分是歐美人群的數據庫，黃種人的偏少，這種差異導致解讀不夠精準。
目前，下一代測序技術可以對整個基因組進行快捷的測序，同時其產生的海量數據對進行生物學分析造成巨大的挑戰。
汪德鵬認為，需要加強中國人遺傳數據庫的構建和共享，各個機構、專家等形成聯盟，對罕見病中的疑難雜癥進行集中攻克。
現階段，人類對于基因疾病缺乏有效的治療手段。但最近幾年，歐美市場中的許多基因治療公司破殼而出，即將在大眾的生活中發揮實際的作用。
2016年7月，美國食品藥品管理局（FDA）授予兩種基因療法“突破性”療法認證。
由制藥巨頭輝瑞和生物科技公司Spark Therapeutics推出，針對罕見出血性疾病B型血友病。
由專注基因療法的AveXis公司研發，用以治療一種嚴重的神經肌肉疾病。
也在去年，英國制藥公司葛蘭素史克（GSK）的Strimvelis療法已在歐洲獲批上市，用于治療免疫性疾病ADA-SCID。
雷鋒網了解到，自2013年以來，基因治療研發型公司融資額超過6億美元，包括IPO、VC直投等方式，Celgene、Bayer、Pfizer、Sanofi等大藥廠也通過合作研發或者市場權利買斷等方式向基因治療領域投資。
罕見病基因療法熱鬧的市場投資背后，面臨著尷尬的定價問題。
葛蘭素史克Strimvelis療法就是用于治療罕見病。這種病癥在患者出生一年之內發作往往會致其死亡，但整個歐洲每年只有15名患者被確診。葛蘭素史克公司至今尚未透露Strimvelis療法將如何定價，該公司罕見病業務負責人盡管表示將一種沒有人買得起的藥物推向市場并沒太大意義，他同時也說他的公司也必須在投資上獲得回報。
荷蘭的UniQure公司研發的新藥Glybera——西方世界的首例基因療法，于2012年10月在歐盟獲得了批準，但是自上市以來Glybera只售出一支。
一方面由于Glybera針對的適應癥過于罕見，發病率約為1/100萬而且誤診率較高，定位客戶群簡直難上加難；另一方面，由于Glybera高達百萬美金的“天價”，非常人能負擔得起。
與任何其他療法一樣，基因療法倘若想盈利也必須為患者帶來足夠價值；如果患者數量有限，對價值的要求則會更高。
對于罕見病的天價藥問題，Biotech的一篇文章中如是說。
目前罕見病的基因治療面前迷霧重重，很俗的一句話：“機遇與挑戰并存”或許就是貼切的概括吧。
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