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新冠病毒對人的感染，存在性別差異嗎？
在疫情中，一個引人關注的話題是：基于男女的性別不同，以及由此而來的人體構造和生物層面的巨大差異，是否會對新冠肺炎的感染情況造成差異性的影響。在早前發表的論文中，研究者們對于不同性別人群新冠肺炎的發生率和死亡率的結論并不一致，有人認為沒有差異，有人認為女性更容易感染，有人認為男性患者的死亡率要高于女性。
現在，關于這個問題，有了更清晰、更具說服力的的答案。
3 月 30 日，在論文預印本網站 ArXiv 上，出現了一篇標題為 Sex Differences in Severity and Mortality Among Patients With COVID-19: Evidence from PooledLiterature Analysis and Insights from Integrated Bioinformatic Analysism 的研究論文。
雷鋒網了解到，這篇論文是由來自上海長海醫院的任善成教授團隊發表的，文章（共同）作者為魏希夷、肖雨田、王建、陳銳、張威等。
該論文試圖通過匯集的文獻分析的證據，以及來自綜合性生物信息分析的洞察，來探尋 COVID-19患者嚴重程度和死亡率的性別差異。
可以說，這是按照薈萃分析（ Meta-Analysis，一種將多項研究結果進行定量合成分析的統計學方法）和系統回顧的要求，完成的首個針對新冠肺炎發病率/重癥率/死亡率與男女性別相關性的大數據分析研究。
根據 BioArtReports 對論文的報道，該研究搜索到了包括預印版文章在內的共 1561 篇文獻（截止日期為 2020 年 3 月 19 日），經過多人獨立篩選后，最終有 39 項研究共 77932 例患者納入薈萃分析，其中男性為 41510 例，占比 53.3％，所有病例均來自于中國和日本、韓國、新加坡、意大利、英國等六個國家。
結果顯示，在所有病例的 39 項總體研究中，新冠病毒的男性發病率要顯著高于女性（OR = 1.12），其中來自中國人群的 34 項研究更是支持這一結論（OR=1.13）。
同時，共有 21 項和 8 項研究分別報告了重癥病例（包括 ICU 患者，ARDS 患者，重癥患者）數量和死亡病例數量，薈萃分析結果顯示：男性人群的重癥率（OR=1.63; 95%Cl=1.28-2.06）和病死率（OR=1.71;95%CI=1.51-1.93）同樣顯著高于女性。
進一步的亞組分析還發現，在平均年齡小于 50 歲的患病人群中，不同性別患者的重癥比例差異并不明顯（OR=1.45；95％Cl=1.07-1.96）；而在平均年齡大于 50 歲的患病人群中，男性患者的重癥率要顯著高于女性患者（OR=1.94；95％Cl=1.16-3.26）。
由上述亞組分析可見，隨著患者年齡越大，男性的重癥比例要越高于女性，從而提示醫護人員在救治新冠肺炎患者的過程中應當更多的關注中老年男性人群。
總體來看，文章認為，新型冠狀病毒肺炎在男性群體中的發病率、重癥率、和死亡率均要高于女性群體。
那么，新冠肺炎為什么會出現 “男女有別” 的情況呢？
雷鋒網此前曾報道，研究人員發現，新型冠狀病毒感染人體細胞的關鍵，在于冠狀病毒的 S 蛋白（Spike Glycoprotein，刺突糖蛋白）與人體中的 ACE2 蛋白（Angiotensin-converting enzyme 2，中文全稱為血管緊張素轉化酶 2）的結合——準確地說，是病毒的 S 蛋白“劫持” 了原本是控制血壓的 ACE2，通過與它的結合入侵人體并誘發感染。
然而，根據 Cell 雜志在 3 月發布的研究成果，新冠病毒（SARS-CoV-2）在激活其 S 蛋白的過程中，需要利用人體細胞中的一種蛋白酶——也就是絲氨酸蛋白酶 TMPRSS2。
此處的重點在于：TMPRSS2 作為促進男性前列腺癌發生的關鍵分子，受到人體內雄激素的正向調控——由此，任善成教授團隊認為，造成新冠肺炎 “男女有別” 的重要因素，是男性體內較高的雄激素水平及其對病毒入侵關鍵分子的調控。
研究者通過對肺部單細胞測序數據以及其它重要數據庫的分析發現了幾個與 SARS-CoV-2 病毒感染相關的肺部 ACE2 關鍵特征。
1、單細胞 RNA-seq 分析顯示，能夠表達 ACE2 的 II 型肺泡細胞（AT2）在男性肺部中的數量要顯著高于女性，也就是說病毒可以攻擊的宿主細胞數量在男性中要比女性多；同時，前列腺和睪丸的單細胞 RNA-seq 數據發現 ACE2 在這兩個男性特有器官中普遍表達，提示前列腺和睪丸可能是 SARS-Cov-2 感染男性人群的潛在目標。
之前 3 月 12 日，湖北省人民政府網站刊文《感染新冠肺炎的適齡男性應進行生育力檢查》，正是基于相同的原因。
2、雄激素受體可以直接正向調控ACE2的表達。分析發現，雄激素受體（AR）與 ACE2 呈共表達模式；進一步分析發現，雄激素受體與 ACE2 和 TMPRSS2 的表達呈正相關這一現象，普遍存在于人體的多個組織器官中，而雄激素被剝奪之后，ACE2 和 TMPRSS2 的表達也隨之下調；另外，進一步提示雄激素受體可能與 ACE2 上游的增強子區域結合而促進 ACE2 的表達。
3、分析發現，不少促炎細胞因子和趨化因子在男性人群中呈現優勢表達，特別是“細胞因子風暴”的核心因子 IL‐6 的受體 IL6ST 在男性肺部多個細胞中高表達，提示男性更易發生“細胞因子風暴”而導致新冠肺炎病情惡化。而一些針對病毒感染發揮保護作用的 CCL2，CCL3，CCL4 等細胞因子則在女性人群中呈高表達。
4、男性肺部微環境中 T 細胞（可發揮細胞免疫及免疫調節等功能）相較于女性對病毒殺傷能力更弱。這種基于性別的天然免疫反應差異導致了男性肺部細胞抵抗病毒攻擊的能力弱于女性。
以上四點結合起來，就客觀上解釋了男性新冠肺炎的發病率和死亡率均要高于女性的生物學原因。
BioArtReports 表示，這項研究首次通過大樣本薈萃分析清晰證實了男性在新冠肺炎的發病率、重癥率、以及死亡率上均要高于女性。同時，它還揭露了背后的生物學原因，證明了新冠病毒入侵的關鍵分子 ACE2 因受到雄激素受體的正向調控，在男性肺細胞的表達和分布要高于女性；以及男性肺細胞受到病毒攻擊時自身免疫反應相較于女性更弱等特征。
這些都指向了一個簡單的結論：在新冠病毒面前，男性比女性更加脆弱。
其實，在這個論文之前，在男女性別差異與新冠肺炎的關聯上，已經有所研究。
其中，在 2 月中旬，中國疾病預防控制中心（CDC）發布的疫情統計報告顯示，截至 2 月 11 日的全國新冠肺炎確診 44672 例中，全國數據中 51.4% 的患者是男性；由于男女性別比接近 1:1，CDC 認為，新冠肺炎并沒有表現出明顯的性別傾向。
但同時，CDC 這份報告也顯示，男性患者在死亡率上明顯高于與女性，前者的死亡率為 2.8%，后者僅為 1.7%。
3 月初，武漢大學人民醫院團隊在預印本平臺 SSRN 上發布的一項研究，給出了新的看法。具體來看，研究者分析自 1 月 1 日至 29 日的 6013 份病例數據，發現 55.9% 的患者為男性；進入重癥監護病房的患者中，則有 58.8% 為男性。
也就是說，男性不僅更容易感染新冠病毒，而且似乎癥狀更嚴重。
另外，雷鋒網注意到，在這份研究所確認的 67 例無癥狀感染者中，有 47 位為女性，這表明女性在無癥狀感染中也占很大比例——研究者推測，感染者的性別差異，可能并不是因為病毒更喜歡感染男性，而是由于男女對病毒的抵抗力不同。
如今，伴隨著任善成教授團隊論文成果的發表，新冠肺炎與男女性別差異的關系，似乎有了更加明晰、更據論證意義的解讀。
最后一問：對于這份解讀，你覺得靠譜嗎？
本文參考來源：
[1] https://mp.weixin.qq.com/s/ru8ygv3y9UF1q8zCo1wRZQ
[2] https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(20)30229-4.pdf
[3] https://arxiv.org/pdf/2003.13547.pdf
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